产生胰岛素的胰岛细胞

可持续性维持-确保胰岛细胞存活


除非科学家能够在不使用免疫抑制药物的情况下保护移植的胰岛,最重要的是,停止自身免疫(身体对自身产生胰岛素的细胞的攻击),否则许多研究进展仍将局限于特定的1型糖尿病患者群体。因此,维持领域是DRI研究的一个紧迫重点。从开发安全有效的免疫疗法到保护移植胰岛,DRI的科学家们正在解决复杂的免疫相关问题,以维持胰岛素生产细胞的生存。

1型糖尿病患者自身免疫停止

近年来,人们对免疫系统有了更多的了解,这使得研究人员利用人体自身的细胞和更安全的疗法而不是毒性药物来改变免疫反应。这些药物虽然能有效防止胰岛移植的排斥反应,但并不能解决1型糖尿病中潜在的自身免疫性疾病过程。事实上,DRI研究人员已经证明了这一点自身免疫可以重现尽管使用持续的免疫抑制来防止排斥反应。有了新知识,研究人员正在开发和测试几种策略,以更好地控制免疫系统功能。

针对多种免疫途径

越来越多的证据表明,1型糖尿病是一种多因素疾病,炎症和β细胞功能障碍可能在疾病过程的发展和进展中也很重要。然而,迄今为止,大多数对抗T1D的方法都涉及主要针对免疫系统的单一药剂。DRI研究人员目前正在探索使用几种药剂同时处理与该疾病有关的多种免疫途径的方法。

组合疗法在治疗HIV和癌症方面取得了成功,这两种疾病也涉及多种途径。甚至DRI自己的胰岛移植临床试验的数据,以及其他糖尿病组进行的研究结果,都显示使用联合用药的效果更好。这些发现使DRI的研究人员相信,类似的方法可以成功地治疗1型糖尿病。这一假设将在fda批准的首个同类试验中得到验证涉及药物组合的临床试验它的目标是与1型糖尿病有关的关键免疫途径。

DRI研究人员正准备进行一项新的临床试验,该试验将针对T1D的多种免疫途径:

  • 先天免疫:阻止有害的炎症
  • 适应性免疫:阻止免疫细胞发动攻击
  • 监管的免疫力:刺激保护性反应
  • 促进β细胞健康增强β细胞


调节免疫系统

传统的免疫抑制药物故意减少免疫反应的激活,以防止移植组织的排斥反应。但是,而不是抑制使免疫系统变弱,研究人员正在努力更有效地控制,或调节它。研究还表明,自身免疫是由“士兵”免疫细胞(攻击不需要的入侵者)和调节性免疫细胞(阻止士兵破坏身体自身组织)之间的失衡造成的。

在1型糖尿病患者中,免疫系统的调节臂受损,无法抵御攻击者。这种平衡或调节的缺失导致靶点的持续破坏,在这种情况下,靶点就是产生胰岛素的细胞。在DRI,许多旨在增加T细胞数量的研究项目正在进行中。其中有一种是fda批准的临床试验它将测试一种自然产生的蛋白质是否可以纠正T1D患者的自身免疫。

“在包括1型糖尿病在内的自身免疫性疾病中,免疫系统调节和免疫系统效应器臂之间的失衡极大地促进了自身免疫……因此,重要的是我们要努力恢复更适当的平衡。”


DRI研究人员也在探索注入T调节到带有T1D的受体中,以增加这些调节细胞的水平。一个潜在的策略叫做过继T细胞疗法,旨在通过从自己或他人那里获得睾酮来纠正这种不平衡。在正在进行的研究中,DRI团队已经确定了成功的过继T调节治疗的关键因素,包括为新细胞创造足够的空间,为细胞的长期生存和功能创造支持性环境,重要的是,确保T调节是特定于产生胰岛素的细胞,这对阻止自身免疫攻击,同时保持其他免疫功能完好至关重要。

在400多天的研究模型中,过份T reg疗法已经实现了糖尿病的100%缓解,这是“非常显著的”。下一步是将这种免疫疗法应用于临床前,然后应用于1型糖尿病患者。


设计更安全的免疫调节剂

科学家们还在努力使用比现有的基于抗体的治疗更安全、更有效的特异性靶向免疫调节剂来抑制免疫应答。这些小分子药物可以阻断某些细胞间的相互作用DRI的科学家正在开发小分子药物来抑制免疫反应通信——或共刺激相互作用——会引发对产生胰岛素的细胞的攻击。

DRI的药物研发团队已经最近发现了第一个小分子在临床前模型中,这两种相互作用对1型糖尿病的发病和进展至关重要。

最终的目标是开发经临床批准的类药物化合物,可以作为片剂或胶囊口服。

保护胰岛移植

DRI维持胰岛素生产细胞的双管齐下策略的第二部分旨在保护植入部位的胰岛。这些方法包括用保护性涂层物理地屏蔽细胞,移植胰岛和其他可能提供有益作用的细胞类型,以及用免疫调节剂局部诱导耐受。

DRI研究人员开创了一种名为保形涂层的新型细胞封装技术。

给电池涂上保护层

将胰岛放入一种气泡中,以保护它们免受免疫系统的伤害,这个想法听起来很简单,但事实证明,对科学家来说,这是一个复杂的挑战。这一研究领域被称为细胞封装,作为1型糖尿病的潜在疗法已经被广泛研究。然而,由于以下几个障碍,将这一方法应用于患者的成功有限:

•胶囊的大小和厚度
•涂层材料
•胶囊内缺少必要的氧气和营养物质

为了解决这些问题,DRI的科学家们正在开发各种各样的方法,这些方法在早期研究中已经显示出了希望。

构建更好的涂料

由于传统的微胶囊非常大,在胶囊屏障和里面的胰岛之间留下了太多的空间,DRI的科学家和合作者开创了一种新的细胞封装方法,称为保形涂层。与“收缩包裹”技术类似,保形涂层技术将每个胰岛包裹在一个超薄的保护屏障内,这一屏障符合每个细胞的独特大小和形状。该方法的诸多优点之一是包覆的胰岛与未包覆的或“裸”的胰岛大小相似,便于将这些受保护的细胞放置于目前正在进行胰岛移植试验的任何部位,包括组织工程BioHub平台.保形涂层技术的另一个优点是:它不仅可以包裹胰岛,还可以包裹任何类型的胰岛素生产细胞,包括干细胞来源的细胞.DRI小组现在已经证明了适形涂层的胰岛可以使血糖水平正常在实验模型中不需要抗排斥药物。

DRI的研究人员已经表明,适形涂层内的胰岛以一种非常生理的方式分泌胰岛素,这消除了传统的、更大的微胶囊所看到的延迟。他们还在努力添加可以局部调节免疫系统的组件,方法是将试剂嵌入涂层材料中,或将其置于BioHub平台中。


提供本地代理

生物工程和纳米技术的新发展正在为用显微镜包装有益的药物铺平道路,如免疫调节、抗炎药物和增强β细胞功能的因子,以及生产胰岛素的细胞。与要求胰岛移植患者服用大量的抗排斥药物(这些药物会关闭他们的整个免疫系统)不同,研究人员正在开发一种方法,将这些药物投放到移植部位的局部,也就是对细胞的攻击实际发生的地方。一种选择是将这些微小颗粒直接嵌入保形涂层材料本身,增强其保护作用。第二种选择是将这些纳米颗粒放置在组织工程的BioHub支架中。

优化胶囊环境

除了克服氧气和营养无法到达细胞内部和避免免疫破坏,DRI的研究人员假设不利的条件胶囊本身也可能导致移植失败。细胞封装移植后的废物积累和炎症的发生也是临床成功应用的最大障碍之一。

为了应对这一挑战,DRI的研究人员正在开发和测试减少炎症的创新策略,甚至“清除”免疫系统产生的危险自由基,同时提供另一个好处:在胶囊内部产生氧气。

微囊化失败的最大原因之一是内部小岛缺乏氧气和营养。为了解决这一挑战,DRI的研究人员正在生产创新的金属颗粒,可以在胶囊环境中直接将自由基转化为氧气,这正是细胞长期生存和功能所需要的。

给小岛一个“帮手”

体内某些细胞具有非常强大的治疗功能,已被证明能提高胰岛移植的效果。特别是间充质干细胞(MSCs),是DRI研究人员广泛研究的一种细胞类型。骨髓间充质干细胞具有生成其他组织的能力,如骨骼、韧带、肌肉和脂肪等。但研究人员也发现,这些细胞可以抑制炎症,促进组织修复,并促进血管生长,这些都是胰岛移植长期存活的关键因素。

几年前,DRI研究人员首次开始测试骨髓间充质干细胞的共移植。在他们的众多发现中,他们发现这些细胞的加入显著地改善了胰岛的移植和功能。从那以后,研究工作集中在更好地描述体内不同的间充质干细胞群体,以及确定临床使用的最佳间充质干细胞来源。

“对间充质干细胞(MSCs)的研究是非常令人兴奋的,因为你不是用一种抗体或一种药物靶向一种途径……你实际上是在移植一个微型的免疫调节和消炎工厂。”



DRI的科学家还发现,并非所有的MSCs都是相似的,这些细胞的某些亚群在抑制免疫细胞方面比其他亚群更有效。在一种有希望的方法中,研究人员的目标是分离出这些特殊的MSC细胞类型,将这些细胞与胰岛一起培养,然后将整个细胞混合物移植到接受者体内。

“间充质干细胞(MSCs)实际上可以通过调节免疫系统产生治疗效果……我们利用这些MSCs的活性…试图劫持这些免疫调节的特性并试图阻止移植后免疫系统对胰岛的攻击。”

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