成为CURE横幅游说团的一员

阿尔贝托·普格列斯医学博士的《显微镜下

免疫系统就像我们内置的“雷达”,不断扫描身体,以确定什么是“自我”,什么是“外来”,需要排除。这种制衡的过程并不完美,尽管有许多控制和调节机制,免疫系统还是会犯错。这种错误会导致自身免疫性疾病,比如“友军火力”,我们的免疫系统会意外地破坏自己的组织或细胞。

为了更好地理解引起1型糖尿病的自身免疫过程,想象一下你在操场上看到的跷跷板。一端是一组免疫系统细胞,称为效应细胞,负责瞄准和摧毁被视为“外来”的东西。另一端是调节性T细胞,或T-regs,它控制效应细胞,防止它们攻击身体自身的细胞。当两者平衡时,免疫系统就能正常工作。

然而,当没有足够的t -reg时,一种危险的不平衡就会发生。效应细胞拥有更多的“重量”,可以控制并错误地摧毁“自我”细胞,比如胰腺中产生胰岛素的β细胞。

恢复这种平衡是逆转自身免疫的关键,这也是DRI免疫遗传学项目负责人阿尔贝托·普利塞博士的重点。在过去的几年里,他和DRI的Thomas Malek博士一直在研究IL-2(白细胞介素2)的作用,这是一种由特定类型的免疫细胞释放的自然物质。IL-2在效应细胞和T-regs的功能中都起着关键作用。高剂量IL-2已被用于癌症患者,作为一种刺激效应细胞消除癌症的方法。Malek博士在实验小鼠中的里程碑式研究表明,IL-2在维持适当的T-reg功能方面也发挥着关键作用,从而预防自身免疫。

在过去的一年里,dr。Pugliese和Malek的研究表明,人类T-regs对IL-2高度敏感,与效应免疫细胞和记忆免疫细胞相比,它们对IL-2的反应要低得多,而效应免疫细胞和记忆免疫细胞需要高得多的IL-2来启动反应。其他研究人员也表明,在实验模型中,低剂量IL-2改善了T-reg功能,并能够逆转自身免疫性糖尿病。这些重要的发现指出,使用低剂量的IL-2本身,作为通过恢复这一关键的免疫平衡来控制自身免疫的一种潜在疗法。

低剂量的IL-2也可能在重新激活大量的β细胞方面发挥重要作用。普格利泽博士认为,这些细胞根本没有被破坏,只是没有功能。在接下来的采访中,他进一步解释了这一领域的研究。

“效应细胞”和T-reg细胞之间有什么区别?

效应细胞是介导免疫反应的免疫细胞,通常杀死或促进杀死目标细胞。T-reg细胞调节免疫系统的功能,可以抑制效应细胞。它们对调节免疫系统和防止过度或不必要的免疫反应至关重要,比如可能导致1型糖尿病等自身免疫性疾病的免疫反应。

什么是IL-2,它是如何用于其他疾病的?

IL-2是一种支持免疫系统功能的天然物质,促进免疫细胞的发育、存活和功能,尤其是那些被称为淋巴细胞的免疫细胞。这包括效应细胞和Treg细胞。

IL-2主要用于癌症和艾滋病等疾病的临床试验,以增强对癌细胞或艾滋病毒的免疫反应。在这种情况下,它的剂量很高,但不幸的是药效有限。

低剂量的IL-2如何帮助恢复免疫系统的平衡?

我们了解到T-reg细胞对IL-2非常敏感,即使是很低的剂量也能对其产生非常有效的反应。在这种低剂量下,对效应细胞的刺激是最小的,如果有的话。因此,低剂量的IL-2可以重新平衡免疫系统,使其进入一个更有调节的状态,增加Treg功能,更好地控制不必要的反应。

低剂量IL-2最近被用于1型糖尿病的临床试验。这些研究的结果是什么?

David Klatzmann博士和他的团队在法国进行的第一次低剂量IL-2试验的结果最近被报道。三种不同的低剂量IL-2短时间内给1型糖尿病患者,以评估其安全性以及IL-2是否增加了T-reg细胞。总的来说,没有证据表明糖尿病恶化,在这些剂量下IL-2是安全的,有罕见的副作用,从来都不严重。也有证据表明,一些患者的Treg细胞增加了。在一些研究中,有证据表明与1型糖尿病相关的效应免疫反应被抑制。这些结果非常有希望,我们正直接与Klatzmann博士合作,对试验中的患者进行研究。例如,我们将与Tom Malek博士(一位主导DRI项目的IL-2领先专家)一起,检查来自首次试验患者的样本,以更好地了解治疗引起的细胞和分子变化,以及患者对治疗的反应情况。这也将有助于确定哪些患者更可能从低剂量IL-2治疗中获益。

这项研究如何与我们的BioHub方法相结合?

BioHub包括支持胰岛素生产细胞功能和控制免疫系统的药物的局部递送。在这种情况下,可以给予低剂量IL-2,通过促进免疫调节,改善BioHub中胰岛素生产细胞的功能和存活。如果可以替代免疫抑制药物或减少其剂量,也将有助于减少副作用。根据目前的知识,IL-2可能在不使用免疫抑制药物的情况下有效,但这仍有待验证。

在最近的一次胰岛素的国家在采访中,你评论说beta细胞并没有被完全摧毁,而是被“关闭”了。你能进一步解释为什么你认为是这样的情况,为什么这种治疗可能是关键吗?

我认为支持这一论点的证据越来越多。我们一直在研究移植受者,他们在移植功能正常数年后,由于自身免疫过程重新激活,现在攻击移植的胰腺,再次发生糖尿病,但没有发生排斥反应(值得注意的是,这些患者接受免疫抑制药物治疗以防止排斥反应)。这表明抗排斥药物并不总是预防或控制自身免疫。

当我们检查移植的胰腺时,我们发现只有大约30%的胰岛,即包含产生胰岛素细胞的结构,似乎受到了影响。因此,大量产生胰岛素的细胞仍然存在,而且看起来完好无损。然而,即使在刺激胰岛素分泌的特定代谢测试后,我们观察到这些患者没有或很少有分泌反应。换句话说,有很多产生胰岛素的细胞,但它们没有发挥作用。

此外,作为JDRF nPOD(糖尿病胰腺器官捐赠者网络)的联合主任,JDRFnPOD.org),我正在从事1型糖尿病器官捐赠者的胰腺研究。在其中许多捐献者中,我们观察到即使在疾病诊断多年后仍存在大量的胰岛素产生细胞。

最后,最近的研究报道,许多患者在诊断后胰岛素分泌持续数年。上述所有研究和其他未提及的研究都指出了疾病过程的慢性性质,胰岛素产生细胞存活和/或再生的潜在能力,这两者都表明1型糖尿病患者的治疗窗口更大。

通常情况下,大多数试验都是在诊断后3个月内进行的,但基于以上,我怀疑患者可能会得到治疗,也许会康复,至少部分康复,甚至在诊断后数年。与此同时,可能存在一种功能失调状态,尤其是在诊断时,这种状态除了产生胰岛素细胞的实际损失外,还可能显著地导致糖尿病症状。

因此,改善免疫系统调节和改善胰岛素产生细胞功能的治疗可能是协同作用的,并为1型糖尿病患者带来好处,甚至可能比之前认为的更晚的疾病阶段。

(DRIFocus 2013年秋季)

跟上我们的进展,治疗&更多

成为DRI内部人员-获取新闻!

Baidu