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在显微镜下与Allison Bayer博士合作。

随着我们继续开发DRI BioHub,克服免疫系统带来的挑战将在我们发现1型糖尿病(T1D)生物疗法的能力中发挥重要作用。逆转自身免疫和防止移植细胞的排斥反应——并且不需要有害的免疫抑制药物——是DRI的首要任务。

近年来,人们对免疫系统有了很多了解,这促使我们的研究人员开发出新的策略,利用我们自身的细胞,而不是有毒物质,来解决这些关键的免疫相关问题。Allison Bayer博士是DRI团队的一名成员,该团队研究一种特殊的免疫细胞群体,称为调节性T细胞(Tregs),这种细胞遍布全身,保护“自我”细胞不被破坏。研究表明,在T1D患者中,Treg的改变可能是胰岛素产生细胞发生自身免疫攻击的原因。

拜耳博士是微生物学和免疫学系的研究助理教授,他正在研究通过过继性Treg疗法利用这些细胞的方法。在下面的采访中,她解释了更多关于她的研究和这项工作的现状。

什么是调节性T细胞(Treg),为什么它对1型糖尿病的研究很重要?

免疫系统专注于攻击和破坏外来物质,避免攻击“自我”组织。但这一过程可能会失败,导致免疫系统破坏自身组织,这被称为自身免疫。在1型糖尿病(T1D)中,产生胰岛素的β细胞被破坏。免疫系统用来控制这些自我反应细胞的一种机制是通过大量的树突阻止自我组织的破坏。这些Treg细胞还可以阻断对移植组织的免疫反应,从而防止排斥反应。调节性T细胞基因缺陷的小鼠表现出快速、致命的自身免疫。利用这一独特的实验模型,我们已经证明,当给这些受体小鼠额外的Treg(过继Treg疗法)时,自身免疫被阻止,小鼠过着正常、无病的生活。重要的是,这种类型的Treg治疗也能实现对移植组织的耐受性。这些发现提示了Tregs作为治疗T1D的潜在用途。

你能进一步解释一下过继性Treg疗法吗?

在1型糖尿病中,收养Treg治疗手段纠正这些细胞的缺乏给亚从自己或另一个个体为了重置自然免疫系统的管理功能和防止攻击产生胰岛素的β细胞。当我们把“新的”或捐赠的treg细胞给病人时,这些细胞将不得不与病人自己的treg细胞竞争。想象一下,你有一个满屋子的人,但你需要让新的人进来。为了给新租户腾出空间,你必须首先“驱逐”一些现有的居民。为新租户创造空间也避免了耗尽所有居住在房子里的人的关键资源。同样的想法也适用于“新”treg。我们需要腾出空间,限制对资源的竞争,以便新的treg和患者自己的treg能够生长、存活和发挥作用。

你的研究重点是什么?

我正在研究成功的过继性Treg治疗逆转自身免疫性糖尿病或抑制胰岛移植排斥反应的机制。我们预计,我们将需要操纵免疫系统,以重建供者Treg长期存活的生物环境,并诱导对移植组织的耐受性。通过对实验性小鼠模型的研究,我们已经能够确定成功的过继性Treg治疗的关键因素,这些因素包括留出足够的空间,最小化竞争,以及添加因子,即白细胞介素-2(IL-2),以促进其生长、存活和功能。此外,由于Treg调节多种不同类型的免疫细胞,我们需要将这种调节专门用于重置自身免疫反应,同时保持免疫系统的其余部分完好无损。

你最近的结果是什么?

最近,我们专注于在自发性自身免疫性糖尿病小鼠模型中开发过继性Treg疗法,该模型与人类的T1D非常相似。考虑到我们之前在设计临床相关策略时定义的关键因素,我们已经证明,在这个实验模型中,当我们用少量Treg重建Treg支持环境时,过继Treg疗法可以逆转疾病。事实上,与未经操作的小鼠相比,我们能够使用20倍数量的Tregs来观察治疗效果。

你对Tregs的研究与其他团队的研究有何不同?

许多其他团体正在开发过继性Treg疗法。由于treg是一个罕见的种群,许多研究小组在给予treg进行治疗之前,正在扩大treg以产生大量的这些细胞。然而,我们实验室的工作已经证明,在合适的生物环境下,少量的非扩张treg可以有效地控制自身免疫,诱导对移植组织的耐受。因此,当“新的”treg被给予时,通过重新创造这种支持性环境,我们已经证明少量的treg会产生治疗效益。目前临床过继性Treg治疗需要数轮扩充才能给予患者Treg。这种方法成本低,而且有扩增“坏”细胞的风险,这些细胞可能会破坏贝塔细胞。扩展treg在T1D患者中的安全性试验正在进行中。我们的方法是理解和重建一个支持捐赠者Treg生长和生存的环境,这可能会避免或减少在移植给患者之前进行大规模Treg扩张的需要。

你研究的下一步是什么?

尽管我们在实验性小鼠模型中成功地进行了过继性Treg治疗,但对于重建支持性Treg环境、对其他免疫反应的影响以及这些反应将如何影响Treg的生长、存活和功能,我们仍然有未回答的问题。综上所述,我们专门设计了实验研究,通过使用具有已知安全性的临床批准药物,使其更容易应用于患者。我实验室的研究最终将在确定供体Treg是否能成功用于临床治疗T1D方面发挥作用。我的实验室还与Chris Fraker、Luca Inverardi和Giacomo Lanzoni博士合作,以了解自然杀伤(NK)细胞在自身免疫性糖尿病中的作用。这些细胞是抵抗病毒感染的第一道防线,对癌细胞有反应。了解这些细胞以及这些细胞与Treg的相互作用将有助于制定更好的治疗T1D的策略。

你是如何对1型糖尿病研究产生兴趣的?

我一直对科学充满热情,想从事对人们生活有积极影响的研究。我感兴趣的是了解treg的基本免疫生物学知识,并将其应用于未来的临床应用。我的基础科学研究使用实验老鼠模型,使我设计的实验,回答复杂的问题,否则不可能很容易与患者本身解决。这项研究之所以具有激励作用,是因为它可能为设计能够影响T1D患者的新疗法提供了基础。

你为什么来DRI?

我是Thomas Malek博士实验室的研究员,我有兴趣将我们在致死性系统性自身免疫小鼠模型中的Tregs免疫生物学研究结果应用于自身免疫性糖尿病。具体来说,我想在自己的实验室里进行自己的研究,而DRI正是进行这项研究的最佳场所。我对我的研究充满动力和激情,我相信我最有创造力和生产力的岁月还在后头。

(2015年冬季)

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